Novel Therapy Of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease:

Abdel Kawy Abdel Naby Abdel Kawy

مرض الكلى المتعددة التكيسات الناتج عن الكروموسومات السائدة هو اضطراب وراثى مع مظاهر فى الجهاز الكلوى الرئيسى، وفى بعض الحالات قصور فى بعض وظائف الكبد والبنكرياس، والدماغ، والشرايين من الأوعية الدموية، أو مزيج من هذه الأعضاء.مرض الكلى المتعدد التكيسات الناتج عن الكروموسومات السائدة الذى يطرح نفسه كطفرة عفوية فى حوالى 5٪ من الحالات، يصيب كلا الجنسين وبدون تمييز، وكل طفل من أبوين مصابين لديه فرصة 50٪ للإصابة بالمرض من وراثة الجينات المتحولة. وحوالى 25% من الحالات التى تم تشخيصها حديثا لم يظهر المرضى أى تاريخ للمرض، وعلى هذا فإن العديد من الحالات الأسرية قد تمر دون أن تكتشف.مرض الكلى المتعدد التكيسات الناتج عن الكروموسومات السائدة يبدأ داخل الرحم، ولكن قد لا تظهر علامات للمرض يمكن الكشف عنها. ويتسبب مرض الكلى المتعدد التكيسات الناتج عن الكروموسومات السائدة من الطفرات الجينية فى أى من الجينين التى تغطى الأغشية البلازمية للخلايا وهى جين التكيس الكلوى الأول وجين التكيس الكلوى الثانى التى يرمز لها (PKD1 and PKD2). وجينات التكيس هى المسؤلة عن التنظيم الأنبوبى والأوعية الدموية فى الكلى وغيرها من الأجهزة مثل الكبد والمخ والقلب والبنكرياس، والتفاعل لزيادة تدفق الكالسيوم من خلال القنوات الموجبة التى تشكلت فى أغشية البلازما عن طريق التأثير المباشر لجين التكيس الكلوى الثانى. ويمكن للطفرة الجينية لأحد جينات التكيس تعطيل وظيفة الآخر، مما قد أسفر عن أعراض سريرية مماثلة. ومع ذلك، فإن الطفرات الجينية فى جين التكيس الكلوى الأول هى الأكثر شيوعا من طفرات الجينية لجين التكيس الكلوى الثانى (مسؤلة عن 85٪ من الحالات)، ومن المرجح أن تكون مرتبطة بوجود الكثير من التكيسات الكلوية مما قد يؤدى إلى القصور الكلوى على مدار 20 عاما فى المتوسط.يتم تشخيص مرض الكلى المتعدد التكيسات الناتج عن الكروموسومات السائدة الكلى عن طريق الأشعة فى البالغين الذين لديهم تاريخ عائلى إيجابى للمرض، باكتشاف وجود تكيسات فى الكليتين مملؤة بسائل. ولقدرة الموجات فوق الصوتية بشكل صحيح بالكشف عن التكيسات التى تبلغ 1 سم أو أكبر فى القطر تكتسب حساسيتها بالنسبة للتشخيص لدى البالغين.يمكن أن يكون سبب مرض الكلى المتعدد التكيسات الناتج عن الكروموسومات السائدة مئات من الطفرات الجينية التداخلية بين جينى التكيس الكلوى الأول والثانى وذلك لأن 70% فقط من الطفرات الجينية يمكن تشخيصها عن طريق الإختبار المعملى، لذا فهى ليست أداة فحص مفيدة.يتجه العلاج الحالى لمرض الكلى المتعدد التكيسات الناتج عن الكروموسومات إلى التقليل من الإعتلال والوفيات الناتجة عن مضاعفات المرض والتى تشمل إرتفاع ضغط الدم الشريانى، الآلام الناتجة عن المرض، النزيف والإلتهابات فى الحويصلات الكلوية وكذا تكوّن الحصوات الكلوية.يستحسن أن يوضع مرضى مرض الكلى المتعدد التكيسات الناتج عن الكروموسومات على وحدات الإستقصاء الدموى البريتونى إن لم يكن هناك من الأسباب التى توضح وجود الفشل الكلوى فى مراحله النهائية، هذا على الرغم من أن زرع الكلى هو الحل والعلاج الأمثل خاصة فى مراحل الفشل الكلوى النهائية.الفازوبرسين، السوماتوستاتين والعديد من العقاقير الحديثة ”والتى مازالت فى مراحلها الأولى” أظهرت نتائج إيجابية فى علاج مرض الكلى المتعددة التكيسات الناتج عن الكروموسومات النتنحية على الرغم من أنها أنتجت خصيصا لعلاج الأمراض السرطانية.يؤدى التغير فى مستوى أيون الكالسيوم فى الخلية إلى التأثير على معدل إنقسامها وزيادة إفراز السوائل فيها فى الكلى المتحوصلة ولهذا فإن مستقبلات الهورمونات فى هذه الخلايا خاصة التى تتحكم فى مستوى الكالسيوم فيها قد تؤثر تأثيرا مباشراً على المستهدف من العلاج ومثال ذلك مستقبلات الأرجنين-فاسوبرسين-2 ولقد أظهرت التجارب المعملية على حيوانات التجارب (الفئران) أن العقاقير التى تثبط هذه المستقبلات تؤدى إلى عدم حدوث مرض الكلى المتحوصلة فى هذه الفئران كعقار التولفابتين، كما أن حقن تلك الفئرات بمحفزات هذه المستقبلات كعقار ديأمينو-دأرجينين-فازوبرسين قد أدى إلى ظهور التحوصل فى هذه الفئران ثانية. بالإضافة إلى هذا فإن مثبطات تلك المستقبلات لها تأثير إيجابى على إرتفاع ضغط الدم ولتقدم المرضى لمرض الكلى المزمن.يكون مستقبلات الثدييات التى تتأثر بعقار الراباميسين المكون الرئيسى للمستقبلات (mTORC1 and mTORC2) والتى يكون تنشيطها من الأسباب الرئيسية لحدوث مرض الكلى المتحوصلة فى الإنسان و على الجانب التجريبى فى فئران التجارب. ومثبطات الـ mTOR تمنع حدوث التحوصل الكلوى نتيجة تأثيرها على خلايا الأوعية الدموية وخلايا المنتجة للنسيج الليفى ممايؤدى إلى عدم حدوث تكيسات كلوية أو تليفات فى نسيج الكلى. ولكن هذا قد لايحدث بدون أعراض جانبية لأنها تعتمد على الجرعة المعطاه للمريض إذ قد تؤدة إلى عدم نمو النسيج الكلوى بالقدر الكافى أثناء فترة الإستشفاء من الإصابات الكلوية، ولهذا فإن العلاج بالعقاقير المثبطة للـmTOR قد يوقف إعطائها لحوالى 40% ممن تم لهم عمليات نقل كلى ولهذا فإنه لايمكن الإعتماد على مثل هذه العقاقير كعلاج ناجع لمرضى التحوصل الكلوى وفى حالة إعطائه لهم يجب إعلامهم بالأعراض الجانبية لهذه العقاقير.لقد أجريت العديد من التجارب والبرامج العلاجية عبى المرضى الذين يعانون من التحوصل الكلوى الناتج عن الكروموسومات السائدة لقياس مدى كفاءة وجدوى العقاقير التى تستخدم حديثاً لعلاج هذا المرض مثل (CRISP study and HALT-PKD study) وهدفت هذه الدراسات على تقييم العقاقير والعلاجات المختلفة المستخدمة فى علاج هذا المرض وبيان مدى الإستفادة الخاصة بالمريض من هذه العقاقير وكذا الأعراض الجانبية المتوقعة لكل منها.