Regenerative Medicine In Acute And Chronic Kidney Injury:

Ahmed Mohamed El Said Ali El Masry

إجتهد العلماء من أجل إيجاد طرق بديله لعلاج أمراض الكلى الحاد منها والمزمن وخلصوا إلىتطوير إثنتين من الإستراتيجيات الهامه ألا وهما:أول ا: تطوير أساليب الكشف المبكر والعلاجات الذكية لتجديد الكلى، وذلك من اجل التدخل لعلاجأمراض الكلى فى مراحله المبكرهثانيا: تصميم وتطوير العلاجات الإستعاضية للكلى، مثل أجهزة الكلى الإصطناعية باستخداماستراتيجيات هندسة الأنسجة ،والتى تمكننا من استعادة الأنسجة الكلوية باستخدام الخلايا،وعوامل التجدد،والمواد الحيوية، أو بمزيج من هذه الثلاثة مجتمعه.إن النهج المستندة إلى خلية والمستندة إلى عامل قد تكون قادرة على التدخل في حالات قصوروظائف الكلى بإحداث تجديد للكلي،ومن الممكن أيضا تطبيق النهج المستندة إلى خلية لزراعةالكلى الجديدة، وايضا الاستراتيجيات التى تستند إلى مواد من المكن أن تستخدم لتصميموتطويرأجهزة الكلى الإصطناعية .النهج المستندة إلى خلية: حقن الخلايا الجذعية/السلفلقد أوردت العديد من الدراسات تقارير هامه عن مساهمة الخلايا الجذعية المستمدة من نخاعالعظام فى تجديد الكلى. فقد يكون حقن هذه الخلايا مباشرة في الكلى أو في الدم ليودى بها فينهاية المطاف الى الكلى المختلة.وقد أظهرت دراسات عديدة أن الخلايا الجذعية المستمدة من نخاع العظام يمكن أن تحل محلالخلايا ألانبوبية والخلايا الكبيبية، الخلايا القدمية، والخلايا الخلالية والخلايا البطانية. بعدتضررها ولكن باستثناء التهجين الخلالي، فإن المساهمة النسبية منخفضة جداً ولا تتجاوز بضعةفي المائة من مجموع الكسر للخلية المتكاثرة بيد أن هناك مجموعة كبيرة من الأدلة لدورنظيرصماوى للخلايا الجذعية المستمدة من نخاع العظام في عملية الإصلاح. وإعادة البناءبعدالاصابة، وتعزيز معدل التأسيس.وعلاوة على ذلك، فإنها تنتج مجموعة متنوعة من العوامل نظيرة الصماء، مثل عامل النموللانسولين ،عامل النمو الناقل و التي يمكن أن تعزز من الإصلاح. فقد ثبت أن حوالي ثلاثونبالمائه من الارومة الليفية العضلية في الكليىتين المتليفتين مشتقة من نخاع العظام.ولذا فمن المهم تنظيم التمايز للخلايا الجذعية المستمدة من نخاع العظام في السائل الخلالى،ويبدو أن الخلايا الجذعية المستمدة من نخاع العظام قادرة على أن تتمايز إلى العديد من أنواعالطب التجديدى فى إصابات الكلى الحادة والمزمنة الملخص العربيiiالخلايا إعتماداً على التكوين المحلي للبيئة، أي النسيج خارج الخلية وعوامل النمو الحالي. لهذاالسبب، ينبغي توخي الحذر في استخدام الخلايا الجذعية المستمدة من نخاع العظام للعلاجالتجديدى المحلي. لذا فسوف يكون هناك استراتيجية بديلة لاستخدام الخلايا الجذعية المستمدة مننخاع العظام الذي قد تم تمييزه سابقا خارج الجسم نحو نسب كلوي محدد قبل الغرس.وعلاوة على ذلك، فمن المهم أن نلاحظ أن البيئة المليئة بالبولينا لمرضى المرض الكلوى فىمراحله النهائية تتضعف وظيفيا خلايا السلف مثل خلايا غشائي السلف.النهج المستندة إلى خلية: الكلى المستحدثهنهج أخرى مثيرة للاهتمام ألا وهى تشكيل الكلى المستحدثه من مزروع الأنسجة الجنينية،)الطور الاول للكلى(. فهناك ميزة كبيرة لهذا النهج وهو أنه أثناء نضوج الأنسجة يزداد الارواءالدموى لها عن طريق المضيف ،والذى بدورة يحسن من التوافق.ومع ذلك، فالعقبة الرئيسية هى مصدر الأنسجة الجنينية، والتي ترتبط ارتباطاً وثيقا بالقضاياالأخلاقية. في المستقبل، قد تكون هذه الخلايا مستمدة من الخلايا الجذعية الجنينية و التي يمكنتوجيهها لانتاج الخلايا الكلوية الظهارية.ففي الورم المسخى لوحظت هياكل برعمية وكلوة جنينية متوسطة،ناتجه من الخلايا الجذعيهالجنينيه الشبيهه بالفأر مما يوحي بأن التمايز تجاه نسب الخلايا الكلويه من الممكن حدوثه.وقد أظهرت العد يد من الدراسات إمكانية توليد الخلايا الكلويه الظهاريه من الخلايا الجذعيهالجنينيه.فبعد الحقن، أظهرت هذه الخلايا القدره على الاندماج وتكوين نبيبات فى الكلىالناميةوالتمايز تجاه نسب محدد معقد للغاية ويعتمد على العوامل التي تفرز في البيئة المحليةللكلي النامية؛ وهذا من الصعب تقليده في المختبر.ومع ذلك فقد أظهرت الدراسات أن الخلايا الجذعية الجنينية، بعد تشكيل الاجسام الجنينية، كانتقادرة على التمييز تجاه نسب الخلايا الظهارية الكلوية باضافة أما )البروتين العظمى التخليقى –اربعه( ، أو عن طريق مزيج من إضافة) البروتين العظمى التخليقى- سبعه( و حمض الريتينويك، أو بواسطة تعداء الجينات بالجينات.أيضا، فالمواد ومكوناةالانسجة خارج الخلايا والتي تنموعليها الخلايا الجذعيه الجنينيه في المختبر من العوامل الهامة في تشكيل نبيب كلوي.على الرغم من أن هذا النهج يبدو جذاباً جداً للتجديد الكلوي فان استخدام الأنسجة الجنينية لهارتباط وثيق بالقضايا الأخلاقية والسلامة. ومع ذلك،فقد أظهرت دراسة مثيرة أن كلا منالهياكل الكبيبية والانبوب الكلوي يمكن أن تنشأ من خلية كلوية أولية واحدة مستنبتة في بيئة ثلاثيةالأبعاد .الطب التجديدى فى إصابات الكلى الحادة والمزمنة الملخص العربيiiiوعلاوة على ذلك، أظهرت دراسات أخرى أن الكليتين الجديدتين يمكن أن تنتج باستخدام كليمنزوعة الخلايا كسقالة. فمن الواضح من هذه الدراسات انه قد تم إحراز تقدم هائل باستخدامالخلية على أساس النهج. ومع ذلك فالطريق امامنا طويل لانتاجها حقيقة داخل الجسم باستخدامخلايا كلوية مختلفة أو الخلايا الجذعيةعلى الرغم من انتاجها داخل المختبرالنهج المستندة إلى عامل: التسليم لعوامل الكلى التجديديه:ان استخدام عوامل النموالخارجية لتعزيز التجديد الكلوي قد تمت دراستة بتفصيل كبير. فالعديدمن الدراسات، قد اكدت على العلاقة بين جينات عوامل النمو وعملية الاصلاح الكلوى وقد بينتكيفية ونسب اعطاء هذة العوامل ، والذى قد يكون هو الأساس المنطقي لاستراتيجيات إيصالعامل النمو.ان الحقن الجهازى لعامل النمو البشرى وعامل النمو للخلايا الكبدية يعزز بنجاح الاستعاضةوالبقاء على قيد الحياة بعد إصابة الكلى الحادة في نماذج حيوانية. وبالإضافة إلى ذلك،فان اعطاء)عامل النمو للانسولين – واحد( جهازيا قدتم تقييمها في التجارب على الإنسان، وأظهرت تحسنابعد إصابة الكلى الحادة.علاوة على ذلك،فقد ثبت من العديد من الأمثلة والتي يتم فيها اعطاء )البروتين العظمى التخليقى– سبعه( عن طريق الوريد أو عن طريق الغشاء البريتونى ، وأسفرت عن استعادة وظيفة الكلىفي نماذج حيوانية. ومع ذلك، فهناك عيب كبير الا وهو أن هذه العلاجات قد تؤدي إلى آثارجانبية غير مرغوب فيها في الأجهزة الأخرى لا سيما عندما يعطى الدواء جهازيا. وقد اظهرتعوامل النمو هذه الآثار ،الأمر الذي يعني أنهم بحاجة إلى التوجيه إلى موقع محدد في الجسم.وبالإضافة إلى ذلك، فان استقرار هذه البروتينات عموما منخفض جداً؛ ولذلك فإن عوامل النموبحاجة إلى أن تدار مرارا وتكرارا. فعلى سبيل المثال،) البروتين العظمى التخليقى- سبعه (نصف العمرللمصل من ثلاثون دقيقة، ويمكن العثور عليها في الكلى بعد وقت قصير من الإدارةعن طريق الحقن الوريدي.ولذا فمن المهم السيطرة الجيدة على تركيز عامل النمو الصحيح. فعلىسبيل المثال،فقد أظهراعطاء جرعة منخفضة من )البروتين العظمى التخليقى – سبعه( تحفيزتكاثر الخلايا الظهارية، بينما أظهرت جرعة عالية منع التكاثر و استماتة الخلايا الانبوبيةالمتجددة.الطب التجديدى فى إصابات الكلى الحادة والمزمنة الملخص العربيivان استعادة وظيفة الكلى بالتناول الجهازى لعوامل النمو ليس بالضرورة ان يعكس او يغيرتطور المرض الكلوى.إن التجديد الصحيح يتطلب توصيل العديد من عوامل النمو بطريقة محكمة زمانيا ومكانيا.ولذلكفإن التسليم المحلي المتطور و/أو استهداف نظم تحتاج إلى التطوير لتعزيز إصلاح الكلى بنجاح.النهج القائم على المواد:الكلى المتجددةفي المستقبل، قد تكون هندسة النسيج إحدى الحلول الممكنة للمرضى الذين يعانون من نهايةالمرض الكلوى المزمن، بالإضافة إلى الغسيل الكلوي أو زراعة الكلى ومن الناحية المثالية،فالكلية نتاج هندسة الأنسجة يجب ان تكون قادرةعلى القيام بجميع وظائف الكلى. وبالنظر إلىبنية كلوية بالغة التعقيد والتنوع الكبير في أنواع الخلايا، أي أكثر من خمس عشرة من مختلفالخلايا،فان انتاج كلية جديدة كاملة عن طريق الهندسة الحيوية أمر يكاد ان يكونمستحيلاً.ولذلك، فهناك نهج آخر للهندسة الحيوية للجهاز الكلوي خارج الجسم باستخدام غشاءونوع وحيد من الخلية الكلوية يحتوي تشكيل طبقة وحيدة من الخلايا تهدف في نهاية المطاف انتحل محل وظائف الغدد الصماء والايض للوظائف الكلوية.فمثل هذة الكلى الصناعية الحيويةيمكن تطبيقها كجهاز مساعدة كلوي ، وتمارس وظيفتها عند وضعها في تسلسل مع وحدة غسيلالكلى التقليدية.وقد استخدم الباحثون العديد من خطوط الخلايا الظهارية الكلوية من أصل خنزيري أومنالكلاب، أي. على التوالي خلايا) لويس- سرطان الرئة الخنزيري الكلى( وخلايا )الكلى النابمدين-داربي( )مدك(.وعلى الرغم من الطبقات المتكدسة من الخلايا )م . د. ك (على ألاغشية متعددة الكربون فيالبداية الا انها لا تستطيع نقل الصوديوم ، وكذا لا يمكن استمرار الخصائص الوظيفية بعداسبوعين.وعلاوة على ذلك، فقدان وظيفة توزيع ونقل الصوديوم والبوتاسيوم عن طريقالادينوسين ثلاثى الفوسفات ونمو متعدد الطبقات، ونخر. ويمكن الإبقاء على إعادة استيعاب الماءوالجلوكوز والصوديوم حتى عشرة أيام عندما كانت تستخدم الخلايا ) لويس- سرطان الرئةالخنزيري الكلى(.الأهم من ذلك نوع المواد المصنعة للغشاء وايضا ما يحيط بالانسجة خارجالخلايا.وعلى الرغم من وظيفة النقل المحدودة،فان نشاط الخلايا الظهارية الكلوية يمكنة التخفيف منعواقب الصدمة الانتانية بتحوير مستويات سيتوكين البلازما.الطب التجديدى فى إصابات الكلى الحادة والمزمنة الملخص العربيvوتحقيقا لهذه الغاية، بينت المرحلة الأولى والثانية من التجارب السريرية أن علاج اتنتين وسبعينساعة باجهزة الكلى المساعدة قد حسن وزاد من امد البقاء للمرضى الذين يعانون من فشل كلويحاد.ان استخدام الخلايا الكلوية الظهارية خارج الجسم يعرضهالفقدان خصائصها سريعا. فتعرضالخلايا الظهارية للكلي لبيئة فيزيائية شاذة، مثل. تقلبات مستويات الجلوكوز، تراكم ونقصالاكتات أو نقص الاوكسجين بالخلايا ، وعدم وجود تفاعلات الخلية الغيروية، تسهم في عدمإحداث التمايز المناسب للحفاظ على ميزات تفاضلية للخلايا الظهارية الكلوية.وقد تركزت الغالبيةالعظمى من الدراسات في هذا الميدان على إعادة بناء نظام الأنبوبي الكلوي. ومع ذلك فإن إنتاجنظام أنبوبي حيوى –صناعى يكون فقط ممكناً إذا كان متصلاً بجهاز لتنقية الدم و متصلا بوحدةغسيل الكلى أيض اً.وعلاوة على ذلك،فان تطوير جهاز لتنقية الدم الذي يمكن أن يكون مزروعا في الجسم يمثلتحديا شديدا؛ لا سيما وأنه سيتم مواجهة كل المواد القابلة للزراعة كجسم غريب تقريبا ، مما قديؤدي في نهاية المطاف الى تكلس وتغليف منقى الدم.ومع ذلك،فقد تم إحراز تقدم هام من خلالتطوير جهاز المساعدة الكلوية، ومنقى الدم القابل للزراعة.إنه لتحدى كبيران نقوم بتحسين هذه النظم بمثل هذه الطريقة والتى تجعل الخلايا الظهارية داخلالجهاز تواجه مكانة لائقة للتجدد الكلوى الطبيعي.