Letrozole Versus Clomiphene Citrate For Ovulation Induction In Woman With Polcystic Ovary Syndrome:

Mahmoud Abosrea Mahmoud El Sabbahi

يعد مرض متلازمه تكيس المبيضين من أشهر أسباب اللاإباضية على الإطلاق وهو يؤثر على السيدات في فترة الخصوبة بنسبة 5% - 10% ويعود العقم إلى غياب الإباضية في حوالي 30% من حالات العقم ويعود إكتشاف هذا المرض إلى عام 1935 بواسطه العالمين إشتين ولفنثال. ولذا يطلق عليه متلازمه إشتيين لفنثال.ومن مظاهر هذا المرض وجود خلل في عملية الإباضة الطبيعية مصحوباً بزيادة الهرمونات الذكورية وهذا يؤدي إلى عدم إنتظام الدورة الطمثية وظهور علامات زيادة الهرمونات الذكورية مثل ظهور الشعر الزائد وحب الشباب أو إسوداد الثنايا الجلدية.ويعتمد تشخيص متلازمة مرض تكيس المبيضين على وجود أعراض وعلامات سريرية مثل عدم إنتظام الطمث بالإضافة إلى الفحص بالموجات فوق الصوتية والتى تظهر وجود العديد من الحويصلات الصغيرة (حوالي 12) مرتبة ومرصوصة مثل العقد تحت قشرة المبيض ويكون قطر هذه الحويصلات حوالي 2 – 9 ميلليمتر. ومعملياً يكون هناك خلل هرموني واضح وممثل في زيادة نسبة هرمون الملوتين (LH) الخارج من الغدة النخامية وزيادة في الهرمونات الذكورية.ويعتبر العلاج الطبي الوسيلة الأساسية للعقم الناشئ لغياب الإباضية في متلازمة تكيس المبيضين ولذا يجب إستنفاذ جميع الوسائل الطبية أولاً قبل التدخل الجراحي الذى ربما تكون له نتائج أقل ومضاعفات أكثر خطورة على الخصوبة مثل حدوث الإلتصاقات والفشل المبيضي.تستخدم سترات الكلوميفين في تحفيز المبيض في مرض التكيس المبيضي وهو يؤدي إلى حدوث الإباضة بنسبة 80% ولكن الحمل يحدث بنسبة 20% إلى 40% ويؤخذ بجرعة 100 ملليجرام (2 قرص يومياً لمدة خمسة أيام) . ولكن إستخدام سترات الكلوميفين تؤدي إلى زيادة نسبة حدوث التوأم والتحفيز المفرط للمبيض ولذا يجب متابعة عملية التبويض بقياس نسبة هرمون الإستروجين في الدم وبجهاز الموجات فوق الصوتية لمتابعة نمو الحويصلة المبيضية. وسترات الكلوميفين تؤدي إلى تقليل سمك بطانة الرحم وتقليل الإفرازات من عنق الرحم وتقليل الإمداد الدموي للبطانة الرحمية في مرحلة إنغراس اللاقحة. مما يفسر الفارق الواضح بين نسبة حدوث الإباضه ونسبة حدوث الحملوحديثاً يستخدم مثبط الأروماتيز (الليتروزول) في تحفيز المبيض في متلازمه مرض تكيس المبيضين وهو يثبط الإنزيم المسئول عن تكوين هرمون الإستروجين وبالتالي تقليل نسبة هرمون الإستروجين مما يؤدي إلى تحرير الغدة النخامية ومنطقة تحت المهاد من التأثير السلبي لهرمون الإستروجين وهذا يؤدي إلى زيادة هرمونات التبويض وبالتالي إلى نمو الحويصلات المبيضية وحدوث الإباضة.ينتمي عقار اللتروزول لمجموعة جديدة من مثبطات الأروماتيز التىتمتص سريعاً من الجهاز الهضمي ويتم إخراجه عن طريق الكلي حيث أن العمر النصفي للتروزول حوالي يومين. يقلل اللتروزول تركيز الاستروجين بدون أن يكون له تأثير مضاد للاستروجين ولذلك فإن استعمال اللتروزول في الجزء الأول من الدورة الشهرية يؤدي إلى زيادة إفراز الهرمون المنشط للغدة النخامية (الجو نادوتربين) الذى يؤدي إلى اكتمال نمو البويضة.ومثبط الأروماتيز يستخدم في علاج مرضى الاندومتريوزييس و سرطان الثدي في السيدات في مرحلة سن اليأس وعند إستخدامه في تحفيز التبويض في متلازمه تكيس المبيضين يكون مصحوباً بزيادة سمك بطانة الرحم وزيادة إفرازات عنق الرحم وزيادة الإمداد الدموي لبطانة الرحمية مما ينبأ بتحسين نسبة الحمل.الهدف من الدراسةالمقارنة بين كفاءة عقار اللتروزول وعقار سترات الكلوميفين في الحث على التبويض في مرضى متلازمة تكيس المبيض.المرضى وطريقة البحث والدراسةتم اختيار 60 سيدة من المرضى المترددين على العيادة الخارجية بمستشفيات جامعة بنها في المدة من ديسمبر 2007 وحتى فبراير 2010 وتم تشخيص الحالات كمرضى لمتلازمة تكيس المبيضين وذلك حسب خصائص روتردام (كوستيلو 2005) حيث كل مريضة تحتوى على اثنين على الأقل من ثلاث خصائص:-1. قله أو انعدام التبويض2. الإشارات السريرية والبيوكيميائية لأعراض زيادة هرمون الذكورة3. شكل التكيس المبيضى في الإشعه فوق الصوتية عن طريق المهبل (12 على الأقل في كل مبيض من 2-9 مل) أو زيادة حجم المبيض عن 10 ملخصائص الاختيار في الدراسة:1. أن يكون العمر (من 18إلى 35) سنه2. أن تكون فترة العقم ≥ 2سنه عقم أولى3. عدم الخضوع لأي علاج لفترة شهرين على الأقل قبل الدراسة.4. نسبه هرمون FSH < (10مل) وحده دولية/مل.5. نسبه هرمون PRL في الحدود المسموح بها.6. أن تكون قناتا فالوب غير مسدودة وتجويف الرحم طبيعي وذلك عن طريق أشعه حديثه بالصيغة للرحم وقناتي فالوب (خلال 6 أشهر).7. أن يكون تحليل السائل المنوي طبيعي (خلال 3 أشهر).خصائص الإستيعاد:1. حدوث جراحة داخل الحوض.2. السيدات اللاتي تعانين من العقم لاسباب غير اللاإباضية.الخصائص السريرية والإحصائية للمرضى.جميع المرضى خضعن للاختبار والفحص العام والباطني والموضعي وتم عمل أشعه فوق صوتيه لاستبعاد وجود أي مرض بالحوض قبل العلاج وتم عمل الفحوصات والتحاليل اللازمة مثل:1. نسبه السكر الصائم في الدم2. نسبه هرمون الأنسولين في الدم3. نسبه هرمونات الذكورة4. نسبه هرمونات الجونادوتربينطريقة البحثشملت الدراسة 60 حالة من حالات العقم الأولى تم تشخيصها كحالات من متلازمه تكيس المبيضين وتم تقسيمهم إلى مجموعتين بطريقة عشوائية على حسب أرقام الحضور الأرقام الفرديه (المجموعة الأولى) والأرقام الزوجية (المجموعة الثانية).المجموعة الأولى:شملت 30 حالة وتم إعطائها الليتروزول 5 ملليجرام 2 قرص يومياً لمدة خمسة أيام من اليوم الثالث إلى اليوم السابع للدورة الحيضية.المجموعة الثانية:شملت 30 حالة وتم إعطائها سترات الكلوميفين 100 ملليجرام 2 قرص يومياً لمدة خمسة أيام من اليوم الثالث إلى اليوم السابع للدورة الحيضية.وتمت متابعة تحفيز التبويض في المجموعتين بجهاز الموجات فوق الصوتية عن طريق المهبل وذلك إبتداء من اليوم التاسع للطمث والمتابعة كانت يوماً بعد الآخر حتى يصل قطر حويصلة جراف إلى 18 – 24 ميلليمتر وعند ذلك يتم إعطاء المريضة 10.000 وحدة من هرمون القند المشيمائي البشري لتحفيز عملية التبويض وخروج البويضة من حويصلة جراف.وعند ذلك يتم قياس سمك بطانة الرحم بجهاز الموجات فوق الصوتية.وبعد ذلك سيتم متابعة الحالة الاحتمالية لحدوث حمل وذلك عن طريق عمل اختبار للحمل وأشعة فوق صوتية لرؤية الحمل داخل الرحمالتحليل الإحصائي للنتائج البحثية سوف يتم عن طريق إستخدام المتوسط والمدى والانحراف المعياري ومقاييس أخرى وذلك باستخدام برمجية كمبيوتر جاهزة لإحصاء العلوم الاجتماعية.نتائج الدراسةأظهرت نتائج المجموعة الأولى التى تم إعطائها (الليتروزول) استجابة جيدة من حيث نمو وعدد البويضات وسمك بطانة الرحم وحدوث حمل بفارق ذو جدوى إحصائية مقارنة بالحالات في المجموعة الثانية والتى تم اعطائها سترات الكلوميفين.الجداول الإحصائية للدراسةالجدول الأول:- مقارنه الخصائص السريرية لمرضى المجموعتين (العمر- معامل كتله الجسم- فتره العقم) ولم يوجد أي اختلاف جدوى إحصائية.الجدول الثانى:- مقارنة نسبة حدوث أعراض وعلامات مرضى تكيس المبيضين (قلة الدورة الشهرية- كثرة الشعر فى الجسم- السمنة- شكل التكيس المبيضى بالأشعة فوق الصوتية) وفيه لم يوجد أى فارق ذو جدوى إحصائيةالجدول الثالث: مقارنه الخصائص البيوكيميائيه والهرمونيه للمجموعتين FSH/LH, LH) FSH و الانسولين والهرمونات الذكورية مثل DHEA-S) ولم توجد أي اختلافات ذات جدوى إحصائية.الجدول الرابع: توزيع المرضى حسب عمر المرضى ومعامل كتله الجسم وفترة العقم حيث وجد أن 48.3% في مدى عمر (24-30سنه) 63.33% في مدى معامل كتله الجسم (25-30 كجم/م2) و 61.67 في مدى فتره العقم (2-5سنة).الجدول الخامس: عدد البويضات ≥ 18مم وسمك بطانة الرحم في كل مجموعه وذلك عند إعطاء هرمون hCG فى هذا الجدول وجد أن التروزول أفضل من سترات الكلوموفين. وذلك الفارق ذو جدوى إحصائية.الجدول السادس: تأثير عمر المرضى على عدد البويضات وفيه وجد أن المرض من 18-30 سنه أكثر إستجابه من المرضى < 30 سنه وذلك الفارق في المجموعتين وذو جدوى إحصائية.الجدول السابع: تأثير معامل كتله الجسم للمرضى على عدد البويضات وفيه وجد أن المرضى في مدى معامل كتله الجسم (18-30)كجم/م2 أكثر إستجابه من مرضى السمنة أكثر من 30كجم/م2 وذلك الفارق في المجموعتين وذو جدوى إحصائية.الجدول الثامن: تأثير فتره العقم للمرضى على عدد البويضات وفيه وجد أنه كلما قلت فتره العقم كلما زادت الاستجابه الإباضيه وذلك بفارق ذى جدوى إحصائيةالجدول التاسع: تأثير عمر المرضى على سمك بطانة الحم وفيه وجد أن المرضى من 18-24سنه أفضل من المرضى أكثر من 24 سنه في المجموعتينالجدول العاشر: تأثير معامل كتله الجسم للمرضى على سمك بطانه الرحم وفيه وجد أن المرض في مدى 18-30كجم/م2 أفضل من مرضى السمنة أكثر من 30كجم2 وذلك في المجموعتين.الجدول الحادي عشر: تأثير فتره العقم على سمك بطانة الرحم وفيه وجد أنه كلما زادت فتره العقم كلما قلت سمك بطانة الرحم.الجدول الثاني عشر: متوسط الفترة التي تسبق إعطاء هرمون hCG وفيه وجد أن الفتره أقل مع التروزول ولكن ذلك الفارق ليس ذو جدوى إحصائية.الجدول الثالث عشر: الإستجابه الإباضيه للمجموعتيه: وفيه وجد أن التروزول 86.6% أفضل من سترات الكلوموفين 60% وذلك الفارق ذو جدوى إحصائيه.الجدول الرابع عشر: عدد حالات الحمل فى المجموعتين وفيه وجد أن اللتروزول (11 حاله بنسبه 36.7% من الحالات) أفضل من سترات الكلوموفين (5 حالات بنسبه 16.7% من الحالات) وذلك الفارق ذو جدوى إحصائيه.الجدول الخامس عشر: تأثير العمر على نسبة حدوث الحمل وفيه وجد أنه كلما زاد عمر المريضة كلما قلت نسبة حدوث الحمل وذلك الفارق في المجموعتين.الجدول السادس عشر: تأثير معامل كتله الجسم وفيه كلما زاد معامل كتلة الجسم كلما قلت نسبه حدوث الحمل وذلك الفارق ذو جدوى إحصائية.الجدول السابع عشر: تأثير فتره العقم على نسبه حدوث الحمل وفيه كلما زادت الفترة كلما قلت نسبه حدوث الحمل حيث لم تحدث أي حاله حمل في الفترة أكثر من 10 سنوات.الجدول الثامن عشر: خصائص المرضى في حالات الحمل والحالات اللاتي لم تحمل (عمر الزوجة-عمر الزوج- فتره العقم) وفى هذا الجدول لم يوجد أي فارق ذو جدوى إحصائية.الجدول التاسع عشر: مقارنه خصائص السائل المنوي في حالات الحمل والحالات الأخرى اللاتي لم تحمل وأيضا لم يوجد أي فارق ذو جدوى إحصائية.الجدول العشرون: نتيجة الحمل في المرحلة الأولى عن طريق الأشعة فوق الصوتية عن طريق المهبل وفيه وجد أن 93.7% حمل فردى , 6.3 حمل توأم ثنائي في مجموعه سترات الكلوموفين. ولم تسجل أي حالات حمل ثلاثي أو حمل خارج الرحم أو حدوث البويضة الفارغة.الجدول الحادي والعشرون: نسبه حدوث الأعراض الجانبية (مثل الصداع- القئ-التورم-الإجهاد-الإحساس بالحرارة-آلام العظام- الطفح الجلدى-متلازمه الإستجابه المفرطه للتبويض) في المجموعتين وفيه وجد أن نسبه حدوثها قليلة ولم يوجد أي فارق ذو جدوى إحصائية بين المجموعتين.المناقشةفي هذا الجزء من الرسالة تم مناقشه طرق ونتائج البحث مع باحثين آخرين وكان معظم الأبحاث الأخرى متفقه مع نتائج الرسالة مثل (موسامات وآخرون 2008)و (زين الزاديه وآخرون 2010) بينما أختلف قليلون آخرون مثل (النحاس وآخرون 2006).كما تناولنا فى هذه الرسالة تأثير العمر وفترة العقم ومعامل كتلة الجسم على الإستجابه الاإباضيه ونسبة حدوث الحمل وعلى حسب علمنا وبحثنا فى المراجع والمواقع الالكترونية كان لنا السبق فى هذه الدراسة والتى أثبتنا فيها بالجداول الإحصائية أنه كلما قل عمر المريضة وفترة العقم ومعامل كتلة الجسم كلما زادت الإستجابة الإباضيه ونسبة حدوث الحمل وهذا يتماشى مع المفهوم العام الموجود فى كتب ومرجعيات أمراض النساء والتوليد العربية والاجنبية.إستنتجنا في نهاية المناقشة أن اللتروزول عقار فعال لعلاج العقم في حالات اللاإباضية مثل (تولاندى واخرون 2006) و (زين الزاديه وآخرون 2010) وأن عدم استعماله يعتبر تقصير في أداء الخدمة الطبية لمرضى العقم.كما أنه من المفترض تشجيع الباحثين للمقارنة بين اللتروزول وأدوية الحث على التبويض الأخرى وليس سترات الكلوموفين فقط.التوصياتسترات الكلوموفين هو العقار المعتاد استعماله في حالات الاإباضيه وتم إعطائه بجرعة 100 مجم/يوم لمده 5 أيام من اليوم الثالث إلى السابع من الدورة وجد أن نسبه حدوث التبويض 60% ونسبه حدوث الحمل16.7%.إستخدام عقار اللتروزول فى حالات الاإباضية كبديل لسترات الكلوموفين 5مجم/يوم لمدة 5 أيام من اليوم الثالث إلى اليوم السابع من الدورة الحيضية أدى إلى حدوث التبويض بنسبة 86.6% ونسبة حدوث حمل 36.7%.لذلك يمكن استعمال التروزول كعلاج أولى في حالات اللاإباضية.تم التوصية بإجراء عدد أكثر من الأبحاث على عدد أكبر من الحالات لتوضيح فاعليه اللتروزول وإمكانيه حدوث أي مضاعفات قريبه أو بعيده المدى في التبويض و الحمل.المراجع العلميه:تم كتابه المراجع وعددها 290 وتم ترتيبها ابجديا حسب اسماء العلماء المشاركين فى البحثمستشفيات جامعة بنهاقسم أمراض النساء والتوليدموافقـــة مستنيـــرةأقر أنا ......................... بموافقتي على إجراء دراسة عملية بتناولي لأدوية منشطة للتبويض ضمن بحث رسالة الدكتوراه وعنوانها ”مقارنة عقار اللتروزول وعقار سترات الكلوميفين في الحث على التبويض في مرضى متلازمة تكيس المبيضين” وأن الطبيب المعالج شرح لي الخطوات بالتفصيل وأنه لا خطورة من هذا الدواء على الأم أو الجنين.المقـــــــر بما فيهالاسـم : ..........................التوقيع : ..........................التاريخ: ..........................